Cause :
La cause de la maladie de Crohn reste inconnue. L'étude des causes (ou étiologie) s'est orientée vers différentes voies de recherche mais celles-ci n'ont, pour le moment, abouti qu'à des hypothèses. Nous résumerons ces principales hypothèses, qui mettent en jeu des facteurs alimentaires, infectieux, immunologiques ou génétiques.
Mais on peut, d'abord, se demander pourquoi cinquante années de recherche n'ont pas permis de trouver la solution. Les très nombreux travaux consacrés à ce problème se sont heurtés à de multiples difficultés, dont nous donnerons deux exemples, toujours d'actualité. La recherche médicale s'aide de l'expérimentation animale. Une des étapes importantes dans la compréhension d'une maladie est franchie quand celle-ci peut être transmise à un animal de laboratoire. A défaut de pouvoir transmettre la même maladie, on tente de créer une affection aussi voisine que possible de celle affectant l'homme : il s'agit d'un "modèle expérimental animal". Pour la maladie de Crohn, la transmission animale ou la découverte d'un modèle expérimental satisfaisant reste à faire... L'autre difficulté majeure de la recherche clinique est relative à l'interprétation des multiples perturbations biologiques accompagnant les poussées évolutives de la maladie de Crohn : sont-elles en rapport avec la cause de la maladie, ou avec ses conséquences? Isoler un agent infectieux ou mettre en évidence une anomalie dans le système de défense ne permettent pas de situer leur place dans l'histoire de la maladie.
Les facteurs alimentaires ont été à l'origine des premières théories. La comparaison des habitudes alimentaires des patients atteints de maladie de Crohn et celles de sujets sains a montré certaines différences. Ces différences tendraient à incriminer les fibres alimentaires, la margarine, les sucres raffinés, les corn-flakes, certains additifs (carrégénine)... Les enquêtes réalisées ont, cependant, abouti à des résultats contradictoires. Malgré la tendance à vouloir expliquer l'augmentation de fréquence de la maladie de Crohn par les modifications du régime alimentaire dans notre civilisation occidentale moderne, il n'y a pas actuellement d'argument scientifique pour rendre responsable telle ou telle autre denrée alimentaire. Il faut reconnaître que ces enquêtes sont particulièrement difficiles à réaliser, car il faut évidemment noter le type et la quantité d'aliments consommés avant le début de la maladie. Celui-ci datant souvent de plusieurs années, des réponses précises et fiables nécessitent une mémoire hors du commun !
Le rôle du tabac a été récemment démontré. Le tabagisme actif augmente le risque d'apparition de la maladie de Crohn, surtout chez les femmes. Le mécanisme de l'effet nocif du tabac passerait par des troubles de la microcirculation dans la paroi de l'intestin.
Les facteurs infectieux sont soupçonnés depuis longtemps. De multiples bactéries ont été incriminées tels certains agents infectieux car ils peuvent également être responsables d'uns colite subaigüe, ressemblant plus ou moins à la maladie de Crohn. Mais ces colites guérissent sous antibiotiques et cette guérison, contrairement à la maladie de Crohn est toujours définitive. Les travaux de recherche continuent néanmoins à "trouver" périodiquement LE germe rendu responsable, du moins jusqu'à la découverte d'un nouveau candidat... Une grande prudence (comprenant un minimum de recul) s'impose donc devant la lecture de certains articles faisant état de découvertes "sensationnelles" sur l'origine de la maladie de Crohn. Les recherches bactériologiques sont très difficiles à mener car le côlon normal contient un nombre énorme de bactéries (de l'ordre de cent mille milliards !) dont la majorité ne peut vivre qu'en l'absence d'oxygène (et donc meurt au contact de l'air). Et les résultats de ces recherches sont encore plus difficiles à interpréter car la présence de germes anormaux peut témoigner d'une surinfection d'une colite inflammatoire préexistante et non de leur rôle dans la survenue de cette colite. Parmi les récentes bactéries candidates, citons Clostridium difficile (dont la mise en évidence, comme son nom l'indique, n'est pas facile) et Mycobacterium paratuberculosis (qui appartient au même genre bactérien que le bacille de la tuberculose). Ces bactéries semblent pouvoir favoriser la survenue de poussée évolutive de maladie de Crohn mais leur rôle initiateur est très contesté. En fait, la recherche d'agent infectieux s'oriente, actuellement, vers d'autres bactéries (Escherichia coli entéro-invasifs) ou une origine virale.
Des arguments expérimentaux plaident en faveur de cette hypothèse. Ainsi, l'injection de broyats d'intestin humain malade à des animaux provoque des lésions granulomateuses comparables à celles observées au cours de la maladie de Crohn. Après filtration de ces broyats d'intestin, il persiste un effet toxique sur des cultures de tissus d'origine animale. Une toxine sécrétée par des virus pourrait donc être en cause.
Une infection par le virus de la rougeole lors des premiers jours de la vie, voire avant, lors du dernier trimestre de la grossesse, pourrait jouer un rôle dans l'apparition 20 ou 30 ans plus tard d'une maladie de Crohn. Les recherches virologiques sont en pleine évolution mais il ne faut pas oublier le fait bien établi que la maladie de Crohn n'est pas contagieuse.
Les facteurs immunologiques sont l'objet d'une recherche permanente. L'immunologie est l'étude des systèmes de défense de l'organisme. Ceux-ci comportent des moyens de détection de l'agresseur, en fait de reconnaissance de ce qui est ou paraît être étranger à l'organisme. L'élément étranger, appelé antigène, est combattu par différents corps d'armée, dont les ordres sont coordonnés. Les armes utilisées sont les anticorps (protéines circulantes spécifiquement dirigées contre un antigène), les macrophages (volumineuses cellules mangeuses de particules étrangères) et certains lymphocytes (petites cellules tuant l'ennemi de façon directe ou indirecte en sécrétant des toxines). Le fonctionnement de chacune de ces armes peut être modifié au cours de la maladie de Crohn. Ces marcophages et lymphocytes frabriquent des protéines spécialisées ou "médiateurs", qui peuvent favoriser l'inflammation, tel que le "tumor necrosis factor" (TNFa) ou certaines interleukines (1, 6 ou 8), ou au contaire s'opposer à l'inflammation (interleukines 2, 4, 10 ou 12).
Chacun de ces médiateurs est une cible ^potentielle pour les médicaments de demain.
D'autres arguments sont en faveur d'une perturbation du système de défense. Certaines manifestations extra-intestinales, en particulier articulaires et cutanées, sont connues pour être en rapport avec un conflit immunologique. La nature des lésions histologiques (c'est-à-dire visibles au microscope) est également évocatrice d'un tel conflit. Enfin, certains traitements modifiant l'immunité ont un effet favorable sur la maladie de Crohn. Cependant, les perturbations du système immunitaire sont, le plus souvent, considérées comme secondaires à l'affection, et non primitives. De nombreux mécanismes peuvent être en cause. Ainsi, les défenses peuvent être amoindries par la dénutrition, l'exsudation (suintement dû aux ulcérations intestinales, source de perte de protéines et de lymphocytes), voire certains traitements. Inversement, l'immunité peut être anormalement stimulée par un trop grand afflux d'antigènes, les troubles de la perméabilité de la paroi intestinale (favorisés par les ulcérations) laissant pénétrer trop d'éléments "étrangers" (situés dans la lumière intestinale).
Les facteurs génétiques ont déjà été abordés au chapitre "épidémiologie". Plusieurs récentes études de la cartographie des chromosomes portant surde dizaines de familles ayant plusieurs membres atteints de la maladie de Crohn a ouvert la voie vers l'identification de sites génétiques de susceptibilité.
Le gène le mieux étudié (appelé Nod2 ou CARD15 et associé à l'atteinte iléale) est situé sur le chromosome 16, mais d'autres gènes candidats ont été trouvés sur les chromosomes 1, 3, 7, 12, 14.
Soulignons toutefois que les facteurs génétiques restent encore insuffisants pour déterminer une population à haut risque de maladie de Crohn. Il n'est, en particulier, pas question de conseiller à ces patients d'éviter de procréer sous prétexte d'une (faible) prédisposition familiale.
En résumé, l'origine de la maladie de Crohn reste mystérieuse mais des progrès ont été accomplis. Dans un souci de clarté, les principales hypothèses alimentaires, infectieuses, immunologiques et génétiques ont été présentées séparément, mais chacune d'entre elles n'exclut pas les autres. On s'achemine, en effet, vers une théorie synthétique.
Des années avant l'apparition des premières manifestations de la maladie, les patients contracteraient un virus à lent développement. Celui-ci modifierait la réponse immunitaire à l'étage digestif, de telle sorte que certains composants de l'alimentation seraient considérés par l'organisme comme des ennemis, et donc déclencheraient une réaction de défense. Le patrimoine génétique pourrait agir en modulant cette réponse défensive.
